소위 "정크 DNA"라고 불리는 이 영역의 돌연변이가 크론병에서 암에 이르기까지 다양한 질병과 점점 더 연관되고 있습니다.
2003년 인간 게놈 프로젝트가 완료된 이후, 과학자들은 30억 개의 유전자 문자 중에서 질병에 중요한 역할을 할 수 있는 새로운 영역을 찾아내려고 노력해 왔습니다.
이전보다 더 빠르고 저렴하게 전체 게놈 샘플을 분석할 수 있는 기술의 도움으로, GWAS(전장유전체연관분석)라고 불리는 수많은 연구들이 발표되어 다양한 만성 질환과 연관된 유전적 변이를 식별했습니다.
많은 유전학자들에게 실망스럽게도, 이것이 쉬운 부분이었습니다. 훨씬 더 어려운 부분은 이들이 어떻게 연관되어 있는지 이해하는 것입니다. 예를 들어, GWAS는 215개의 다른 염색체 위치에서 염증성 장질환과 관련된 DNA 부분을 식별했지만, 과학자들은 그 중 단 4개에 대해서만 정확한 메커니즘을 파악할 수 있었습니다.
가장 큰 과제 중 하나는 이러한 DNA 조각들 중 많은 부분이 소위 '유전자 사막'이라고 불리는 곳에 위치한다는 것입니다. 이는 처음에는 아무런 관련성이 없어 보이는 게놈의 영역으로, 무시할 수 있는 유전적 '정크'로 여겨졌습니다. 결국, 인간 게놈의 2% 미만만이 단백질을 생산하는 유전자를 코딩하는 데 사용되고, 나머지 98%는 명확한 의미나 목적이 없어 보입니다.
런던의 프란시스 크릭 연구소에서 연구 그룹을 이끄는 임상과학자 제임스 리는 이렇게 말합니다. "여러분은 '오, 여기 정말 중요한 연관성이 있고 이것이 많은 다른 질병의 위험을 증가시킨다'고 말할 것입니다. 하지만 실제로 그 DNA 조각을 보면, 거기에는 아무것도 없습니다."
오랫동안 유전자 사막은 의학계에서 가장 난해한 영역 중 하나였지만, 과학자들은 서서히 그 명백한 목적과 존재 이유에 대한 정보를 축적하고 있습니다.
최근 리와 크릭 연구소의 동료들은 chr21q22로 알려진 특정 유전자 사막에 대한 새로운 조사 결과를 발표했습니다. 유전학자들은 이 유전자 사막이 염증성 장질환(IBD)부터 강직성 척추염으로 알려진 척추 관절염에 이르기까지 최소 다섯 가지의 다른 염증성 질환과 연관되어 있기 때문에 10년 이상 이에 대해 알고 있었습니다. 그러나 그 기능을 해독하는 것은 항상 어려운 과제였습니다.
하지만 이번에 크릭 연구소의 과학자들은 처음으로 chr21q22가 인핸서(enhancer)를 포함하고 있음을 보여주었습니다. 인핸서는 근처 또는 먼 거리의 유전자를 조절하고 그들이 만드는 단백질의 양을 증가시킬 수 있는 DNA 부분입니다. 리는 이러한 행동을 "볼륨 다이얼"이라고 표현합니다. 더 깊이 들어가보면, 이 인핸서는 대식세포라고 불리는 백혈구에서만 활성화되며, 여기서 이전에는 잘 알려지지 않았던 ETS2라는 유전자의 활동을 증가시킬 수 있다는 것을 발견했습니다.
대식세포는 죽은 세포를 제거하거나 해로운 미생물과 싸우는 데 중요한 역할을 하지만, 몸이 너무 많이 생산하면 염증성 또는 자가면역 질환에서 큰 문제를 일으킬 수 있습니다. 영향을 받은 조직으로 몰려들어 해로운 화학물질을 분비하여 공격하기 때문입니다. 새로운 연구는 ETS2가 대식세포에서 증가하면 사실상 모든 염증 기능이 강화된다는 것을 보여주었습니다.
리는 이를 "염증의 중심 조율자"라고 설명합니다. "우리는 대식세포가 이렇게 행동하도록 지시하는 무언가가 피라미드의 꼭대기에 있다는 것을 알고 있었습니다," 그는 말합니다. "하지만 그것이 무엇인지 몰랐습니다. 이 연구의 가장 흥미로운 점은, 만약 우리가 어떤 방식으로든 이것을 표적으로 삼을 수 있다면, 이러한 질병을 치료할 새로운 방법을 찾을 수 있을 것이라는 점입니다."
그렇다면 유전자 사막이 우리에게 이렇게 많은 해를 끼칠 수 있다면, 왜 우리 DNA에 존재하는 걸까요?
시간을 거슬러 올라가보면, 크릭 연구소의 고대 유전체 연구실 동료들은 chr21q22의 질병 유발 돌연변이가 50만에서 100만 년 전 사이에 처음으로 인간 게놈에 들어왔다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 이 특정 DNA 변화는 너무나 오래되어 네안데르탈인과 일부 호모 사피엔스의 조상들의 게놈에도 존재했습니다.
그 원래 목적은 신체가 외부 병원체와 싸우는 것을 돕기 위한 것으로 밝혀졌습니다. 결국, 항생제가 발명되기 전에는 ETS2를 통해 빠르게 강화된 염증 반응을 켤 수 있는 능력이 매우 유용했습니다. 리는 "박테리아를 본 후 처음 몇 시간 내에 대식세포 반응이 증가합니다"라고 말합니다.
그 결과, ETS2를 완전히 차단하면 IBD 환자들이 향후 감염에 취약해질 수 있습니다. 그러나 리는 그 활동을 25%에서 50% 사이로 낮추면 환자를 너무 면역억제 상태로 만들지 않으면서도 강력한 항염증 효과를 유발할 수 있는 것 같다고 말합니다. 이 이론은 아직 임상 시험에서 테스트되지 않았지만, 연구자들은 ETS2 신호를 줄일 수 있는 암 치료제인 MEK 억제제가 대식세포뿐만 아니라 IBD 환자의 장 샘플에서도 염증을 줄일 수 있다는 것을 보여주었습니다.
이는 IBD 환자들을 위한 완전히 새로운 종류의 치료법으로 가는 새로운 경로를 나타내는 것으로 보입니다. 리는 "이러한 MEK 억제제 약물 중 일부는 부작용이 있습니다. 우리가 지금 하려는 것은 이들을 더 표적화하고 안전하게 만들어서, IBD와 같은 평생 지속되는 질병에 대해 실제로 염증 과정을 끄고 환자들을 훨씬 더 좋아지게 할 수 있는 약물을 제공할 수 있게 하는 것입니다"라고 말합니다.
이제 크릭 연구소의 연구자들은 chr21q22 유전자 사막과 연관된 다른 네 가지 질병에 주목하고 있습니다. ETS2 활동을 변경하는 것이 이러한 상태를 유발하는 것으로 보이는 과도한 염증을 완화하는 데 도움이 될 수 있는지 확인하기 위해서입니다.
리는 "가장 중요한 것 중 하나는 원발성 경화성 담관염이라고 불리는 염증성 간 질환입니다"라고 말합니다. "이는 특히 나쁜 질병인데, 간 기능 상실을 일으켜 사람들이 이식을 필요로 하게 만들 수 있기 때문입니다. 또한 간암 발생 위험이 훨씬 더 높을 수 있으며, 이는 젊은 사람들에게도 일어날 수 있습니다. 그리고 현재로서는 효과가 입증된 약물이 단 하나도 없어 환자들에게 제공할 수 있는 것이 거의 없습니다"라고 그는 말합니다.
암에서 루푸스까지
과학자들은 유전자 사막 연구가 종양 발달에 관련된 다양한 경로에 대한 우리의 이해를 향상시키는 데 도움이 될 중요한 정보를 제공할 것이라고 예측합니다.
예를 들어, 암 연구자들은 8q24.21이라고 불리는 유전자 사막을 발견했는데, 이는 자궁경부암의 주요 원인인 인유두종 바이러스가 게놈의 이 부분에 자리 잡으면서 자궁경부암 발생에 기여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 과정에서 바이러스는 잘 알려진 암 유발 인자인 Myc 유전자를 강화합니다. 연구들은 8q24.21과 Myc 사이의 연결이 난소암, 유방암, 전립선암, 대장암 등 여러 암에서도 역할을 할 수 있다고 제시하고 있습니다.
런던 암 연구소의 리처드 홀스턴은 많은 일반적인 암의 유전적 위험에 기여하는 것으로 확인된 다양한 유전적 변이가 유전자 사막에서 발견되었다고 말합니다. 이러한 표적 유전자에 대한 지식은 약물 발견과 암 예방을 위한 기회를 제공할 것입니다.
그러나 홀스턴은 종양이 정적인 표적이 아니라 시간이 지남에 따라 지속적으로 진화하기 때문에, 이러한 지식을 IBD와 비교해 암에 대한 새로운 치료법으로 전환하는 것이 더 어렵다고 지적합니다. 그는 "이것이 과제입니다. 크론병이나 다른 장 질환과 같은 것들은 진화하지 않는 반면, 암은 그렇지 않습니다"라고 말합니다.
리는 크릭 연구소의 IBD 연구가 연구자들이 모든 종류의 자가면역 및 염증성 질환에 관련된 경로를 이해하는 새로운 방법을 찾는 데 있어 템플릿을 제공할 것이라고 낙관적으로 보고 있습니다. 연구소의 과학자들은 현재 루푸스와 같은 질환과 관련된 다른 유전자 사막들을 조사하고 있습니다. 루푸스는 면역 체계가 신체 조직을 손상시켜 피부 발진과 피로감 같은 증상을 유발하는 질병입니다.
스위스 바젤 대학과 같은 전 세계의 다른 연구 센터들도 유전자 사막의 단일 유전 돌연변이가 어떻게 일부 희귀 유전 질환으로 이어질 수 있는지 조사하고 있습니다. 3년 전, 바젤의 과학자들은 이러한 돌연변이 중 하나가 인근 유전자에 대한 조절 효과로 인해 신생아의 사지 기형을 유발할 수 있다는 것을 발견했습니다.
리는 유전자 사막의 역할을 이해하는 것이 궁극적으로 악명 높게 비효율적인 약물 개발 과정을 개선하는 데 도움이 될 것이라고 예측합니다. "이러한 질병에 대한 새로운 약물을 만드는 것은 매우 성공률이 낮습니다"라고 그는 말합니다. "임상 연구에 들어가는 약물 중 약 10%만이 결국 승인되며, 90%는 사람들을 더 나아지게 하지 못해 실패합니다. 하지만 개발 중인 약물이 실제로 유전학적으로 지지되는 경로를 표적으로 한다는 것을 알고 있다면, 그 약물이 실제로 승인될 가능성은 최소 3배에서 5배 정도 높아집니다."